中文名 | TAK-659 (hydrochloride) |
英文名 | TAK-659 (hydrochloride) |
别名 | TAK-659盐酸盐 化合物TAK-659 HYDROCHLORIDE 脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂(TAK-659 HYDROCHLORIDE) |
英文别名 | TAK659 CS-2611 TAK-659 TAK 659 TAK-659 HCl TAK-659 (hydrochloride) TAK-659 (HYDROCHLORIDE) 6-{[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino}-7-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H,2H,3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one hydrochloride 6-(((1R,2S)-2-Aminocyclohexyl)amino)-7-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one hydrochloride |
CAS | 1952251-28-3 |
化学式 | C17H22ClFN6O |
分子量 | 380.85 |
溶解度 | DMSO: 10mm (需要超声波和加温) |
存储条件 | -20℃ |
体外研究 | 在细胞增殖试验中,TAK-659对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴细胞中,细胞对TAK-659的敏感性与其携带的能影响SYK活性的突变有关。TAK-659对附着原发肿瘤细胞或实体肿瘤细胞系没有毒性作用。在细胞活力检测试验中,FLT3-ITD依赖性细胞系(MV4-11和MOLM-13)对TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11(ALL细胞系)和RA1(Burkitt's淋巴细胞株)则对TAK-659不敏感。在培养的人肿瘤细胞中,TAK-659可有效地抑制造血来源细胞的生长,浓度为在敏感株中产生半量最大反应的EC50值(11-775 nM)。在许多激酶中,TAK-659对SYK和FLT3的选择性高于其他290多种蛋白激酶50倍以上。在原代CLL细胞和Burkitt's淋巴细胞共培养体系中,TAK-659抑制Syk的激活和BCR信号。在悬浮的原代CLL细胞培养基中,TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的减少,呈剂量依赖性。TAK-659抑制Syk,诱导CLL细胞凋亡、抑制BCR及共培养来源的生存信号。TAK-659在原代CLL细胞中抑制对BMSC, CXCL12和CXCL13的趋化性、抑制微环境诱导的化学抗性。TAK-659不抑制TCR信号及从CLL患者中分离的原代T细胞中T细胞激活的分子生物学特征。 |
体内研究 | 在小鼠体内试验中,TAK-659阻止anti-lgD刺激下产生的外周血B细胞中CD86的表达。在依赖于FLT3的MV4-11移植瘤模型中,连续20天进行TAK-659给药,剂量为60 mg/kg,可引起肿瘤消退。在血浆和尿液中进行初步的药代动力学检测数据表明,TAK-659吸收很快(平均Tmax为2-3小时);在稳态药物暴露下,具有中等变异性(40-50% CV for DN-AUCtau);平均峰谷比值为3.2-4.2;在15天(每日一次)的给药后,平均累积达到2.1-2.6倍。原型药的肾清除率占表观口服清除率的30-34%。经口服途径给药TAK-659在实体瘤或淋巴瘤患者中,具有可观的药代动力学特征和安全性,可连续每日一次剂量口服。 |
1mg | 5mg | 10mg | |
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1 mM | 2.626 ml | 13.129 ml | 26.257 ml |
5 mM | 0.525 ml | 2.626 ml | 5.251 ml |
10 mM | 0.263 ml | 1.313 ml | 2.626 ml |
5 mM | 0.053 ml | 0.263 ml | 0.525 ml |
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